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有“王室病”之稱的血友病未來有希望了?

2018-11-15 05:29:36藥渡網
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核心提示:血友病“照顧”了19世紀以來的歐洲王室,所以有一個特別的稱呼叫做“王室病”。它不僅嚴重影響了患者的生活,降低了其生活質量,也嚴重威脅到患者的壽命長短。

  血友病“照顧”了19世紀以來的歐洲王室,所以有一個特別的稱呼叫做“王室病”。該病是一種遺傳性凝血功能障礙導致的出血性疾病,也是一種罕見病。該病主要分為A型與B型,還有少量的C型。在美國,有1/5000的患有血友病A型的男性嬰兒出生,B型血友病的患病率是A型的1/5,由此可見,血友病的發病率還是很高的。由于先天性缺乏凝血因子,導致患者經常因外傷、手術而血流不止,也會出現自發性出血,使患者不得不嚴格保護自身以免受傷,也極大限制了患者的工作與娛樂方式。它不僅嚴重影響了患者的生活,降低了其生活質量,也嚴重威脅到患者的壽命長短。

  1血友病致病機制

  正常人體內有完善的凝血機制,但血友病患者則不同,他們體內缺乏某些參與凝血的酶,A型患者體內缺乏F Ⅷ因子,而B型患者體內缺乏FⅨ因子,由下圖的凝血過程所示,這兩種酶在凝血過程在具有重要作用,缺失其中任意一個酶,都會使凝血無法正常進行。該病也是一種X染色體遺傳病,常表現為女性為攜帶者,男性發病。

  2血友病治療進展

  傳統治療模式

  目前,注射血源性凝血因子和重組凝血因子仍是治療血友病最主要的治療方式,保持患者體內的因子水平高于正常水平的1%。但是這些藥物的半衰期過短,對于B型血友病,每周要注射2-3次FIX因子,而A型患者每周要注射3-4次FVIII因子。如何增加患者的給藥便利性一直是個難題。

  延長半衰期(EHL)的藥物

  對于A型血友病,EHL型藥物大多數是通過化學偶聯,將PEG或者Fc(免疫球蛋白IgG恒定區)片段與凝血因子結合,經過PEG與Fc修飾后可以提高藥物的化學穩定性,減少藥物的不良反應,減少在肝臟內的清除,進而達到延長半衰期的作用。目前有兩個藥物已經上市,其余藥物仍在臨床試驗階段,2014年上市的Eloctate就是通過偶聯Fc達到延長半衰期的作用,與傳統藥物相比,半衰期延長了1.5倍,2014年由美國FDA批準上市,是首個用于治療A型血友病的長效重組藥物,該藥每隔3~5天預防性輸注,在控制和預防出血事件、圍術期管理和常規預防等方面均優于常規藥物。2015年上市的Adynovate,通過PEG修飾后,半衰期延長了1.6倍,此外,仍有類似藥物Bayer的BAY94-9027于2018年8月獲批上市,用于常規預防性治療、接受過前期治療的12歲以上的A型血友病患者。

  對于B型血友病,采用與A型類似的辦法,將PEG或FcRn結合到FIX上。2014年上市的Alprolix是首個治療B型血友病的長效重組藥物,該藥是將Fc片段與FIX融合。當進行預防性用藥時,可以每隔10天給藥一次,大大延長了給藥時間;此外,Idelvion與Rebinyn作為PEG與FIX偶聯的代表,分別于2015年與2017年上市,相比于傳統藥物,它們的半衰期延長了5倍多,最長可以14天給藥一次。NovoNordisk的N8-GP處于臨床試驗II研究中,用于治療A型血友病,有希望成為新上市的EHL FVIII產品。對于Fc融合凝血因子,這種與PEG不同的新方法也延長了半衰期,Amunix的BIVV 001與BIVV002正處于早期研究階段,它們分別治療A型血友病與B型血友病。

  抗凝血途徑抑制劑

  抗凝過程由抗凝血酶3(Antithrombin III,ATIII)、組織因子途徑抑制物(TFPI)、蛋白C等蛋白控制,臨床前試驗表明,抑制這些蛋白,將有效改善血友病A型及B型的癥狀。

  目前已有多個抑制劑進入臨床試驗,Fitusiran是一種siRNA,用于抑制ATIII,目前已進入臨床試驗III期,是有希望成功上市的基因沉默藥物。該藥皮下注射,顯著減少病人的出血狀況,有望將治療頻率減少至每周1次甚至每月1次,適用于伴或不伴抑制物的A與B型血友病。

  有三種抗體藥物靶向TFPI,它們分別是concizumab、 PF-06741086與BAY1093884。Concizumab靶向TFPI的Kunitz-2區域,是FXa與TFPI結合的位點。阻斷該位點后,可以產生更多的FXa促進凝血。PF-06741086與BAY1093884則TFPI與FVIIa 或FXa的結合,目前,這三種藥物均在臨床試驗中。

  SerpinPC是一種蛋白C抑制劑,可以用于A型及B型血友病,并減少B型血友病的急性出血癥狀。目前該藥物正處于臨床前試驗。

  FVIIIa 模擬物

  由凝血級聯反應可以看到,FVIIIa起到FIXa和FX聯系的橋梁的抗體,所以增加FVIIIa 及其模擬物也可以促進凝血。于是,科學家開發出相對長效的抗體,較有名的例子是已經在2017年上市的emicizumab,是人源化的IgG4抗體,作用于FIXa 與 FX,該藥用于治療A型血友病。另一種雙特異性抗體BS027125仍在臨床試驗中。

  基因療法

  替代療法是血友病的主要治療方式,但這些方法不能根治血友病,而基因治療則是根治血友病的唯一方法,鑒于誘人的前景,目前有多家公司競相進入基因治療。目前,腺病毒(AAV)作為載體的基因療法相對較為成熟,已有多個藥物進入臨床試驗。

  3展望

  目前來看,血友病最主要的治療方式認為凝血因子治療,其他療較少;而到2027年,凝血因子治療并非唯一選擇,非凝血因子與基因治療市場空間也將大大擴展。整個血友病市場規模也從2017年65億到2027年的100億美元。

  未來的血友病藥物更側重于患者的便利性與安全性考慮,所以EHL藥物會有更好的發展;基于血友病A型患者數量更多,相應的療法也將更豐富;對于嚴重血友病患者,將來基因療法是不錯的選擇。

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